Anche se il cancro è comunemente descritto come una “malattia dei geni”, il suo caratteristico microambiente tumorale (TME) è un fattore chiave nell’evoluzione somatica del cancro e nella progressione verso la malignità. Il TME è composto da vari tipi di cellule (cellule tumorali parenchimali, cellule staminali tumorali, cellule immunitarie stromali e infiltranti) incorporate in una matrice extracellulare modificata (ECM) con aree interagenti di ipossia e basso pH extracellulare (pHe 6,6-6,8) che coevolvono sia con l’ECM che con i diversi tipi di cellule. È ben noto che l’ipossia è collegata alla selezione delle cellule staminali tumorali (CSC), che sono responsabili dell’inizio e della crescita del tumore, della formazione di strutture simili a quelle vascolari (mimetismo vasculogenico, VM) e della resistenza ai farmaci. Molte prove sottolineano ora che l’acidosi extracellulare è un nuovo segno distintivo del cancro, in quanto costituisce una nicchia per il mantenimento delle CSC, favorendo la riprogrammazione metabolica del tumore e la selezione di comportamenti maligni, come l’aumento dell’invasione, la transizione epitelio-mesenchimale e la chemioresistenza. Ciò è di particolare importanza nell’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC), il cui alto tasso di mortalità è dovuto al suo prominente TME stromale, che è anche profondamente ipossico e acido. Pertanto, mimare la composizione dell’ECM, il pH e la pO2 intratumorali potrebbe migliorare la nostra comprensione delle caratteristiche dei tumori, del loro background genomico/trascrittomico, dei loro ruoli nella progressione maligna e nella resistenza terapeutica. Abbiamo già messo a punto delle colture organotipiche di PDAC che mimano il TME stromale, l’effetto di diverse composizioni di ECM sul tasso di crescita del parenchima e CSC, le loro dinamiche di interazione, il loro secretoma angiogenico e le capacità vasculogenica, la loro invasione e la loro chemiosensibilità alla GEMcitabina. GEM e Nab-PTX sono due dei capisaldi terapeutici per il trattamento delle PDAC e abbiamo dimostrato che il profarmaco di GEM, GEM-C18, è più citotossico di GEM verso le CSC, suggerendo che GEM-C18 potrebbe potenzialmente essere combinato con Nab-PTX per aumentare notevolmente l’efficacia della terapia combinata. Il progetto PhOXyOmicGEM chiarirà il ruolo del pH/O2, del microambiente tumorale e la loro coevoluzione con diversi ECM sulla crescita cellulare delle PDAC, sull’invasione, autofagia, VM, sui profili genomici/trascrittomici e chemiosensibilità a una terapia basata su GEM e GEM-C18. Determineremo come l’ipossia/acidosi combinata induca la sopravvivenza cellulare in questo ambiente ostile, sviluppi comportamenti che promuovano la disseminazione precoce del tumore e influenzi la loro resistenza a GEM e GEM-C18, liberi o incorporati in liposomi lipofilici, prima da soli e poi in combinazione con Nab-paclitaxel (Nab-PTX). Poiché il TME acido/ipossico aumenta l’autofagia, che è coinvolta nella chemioresistenza indotta da GEM, verificheremo anche la potenziale efficacia di una terapia a tripla combinazione in cui GEM-C18-NabPTX sarà associato a inibitori dell’autofagia.
Acronimo del Progetto: PhOXyOmicGEM
Codice identificativo P2022L5HAZ – CUP B53D23030700001
ENTE FINANZIATORE: Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca (MUR) PNRR – Missione 4 “Istruzione e Ricerca” – Componente 2 “Dalla Ricerca all’Impresa” Investimento 1.1 “Fondo per il Programma Nazionale di Ricerca e Progetti di Rilevante Interesse Nazionale (PRIN)
ANNO INIZIO: 2023
ANNO FINE: 2025
Responsabile Scientifico CNR: Dr.ssa Tullo Apollonia – Istituto di Biomembrane, Bioenergetica e Biotecnologie Molecolari – IBIOM – Consiglio Nazionale delle Ricerche – CNR
Responsabile Scientifico UniBA: Prof.ssa Cardone Rosa Angela – Dipartimento Di Bioscienze, Biotecnologie E Ambiente (DBBA) – Università degli Studi di BARI ALDO MORO
